MTEV
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Entretien avec Marc Carrier : COVID-19 et MTEV
"Le Canada est délimité au nord par l'or, à l'ouest par l'orient, à l'est par l'histoire et au sud par des amis" Frances Shelley Wees
« Advance - Ottawa - en Avant ». Devise de la ville d'Ottawa
Entretien avec Marc Carrier :Senior Scientist, Clinical Epidemiology Program
Ottawa Hospital Research Institute
Chief, Division of Hematology, Department of Medicine
The Ottawa Hospital
Professor, Department of Medicine
University of Ottawa
Marc Carrier est un éminenent spécialiste sur le maladie Vieneuse thrombo Embolique.
Il a publié entre 2011 et 2021 , 210 articles sur cette thématique dans les revues les plus prestigieuse.Cet entretien est centré sur la MTEV et la Covid-19Merci Marc , un grand Merci d'avoir répondu à mes questions et en francais
L’orage cytokinique qui est présent chez les patients Covid-19 en réanimation, comment est-il un activateur des phénomènes thrombotiques ?Excellente question. Je crois que l’entrée du virus dans la cellule endothéliale (exposition de facteur tissulaire), la cascade inflammatoire (relâche de cytokines) et l’orage cytokinique (activation du complément) sont tous des activateurs inter-reliés qui contribuent à la formation de thrombine, le dépôt de fibrine et les phénomènes thrombotiques.
A votre avis si la prévention par héparine de bas poids moléculaire est le médicament de la prévention de la maladie thrombo embolique en réanimation au décours de la Covid-19, à quelle dose ? Préventive ? Intermédiaire ? Ou curative ?
Pour l’instant, les données probantes semblent suggérer que les HBPM à dose préventive devraient être utilisées chez les patients en réanimation pour Covid-19. L’essai multi-plateforme randomisé (mRCT) qui a randomisé les patients avec Covid-19 en réanimation entre une dose d’héparine (majorité HBPM) thérapeutique et une dose standard (intermédiaire et préventive) n’a pas démontré de bénéfices sur le critère de jugement primaire de “Organ-support free days ». Les taux d’évènements thrombotiques (artériels et veineux) étaient moins élevés chez les patients recevant des dose thérapeutiques (5.7% vs. 10.3%) mais sans diminution de la morbidité et la mortalité. La prévention primaire à dose thérapeutique est aussi associée à une augmentation du risque hémorragique de 1.3% (définition de l’ISTH). L’étude iranienne INSPIRATION nous donne quelques indices pour décider entre une dose préventive et intermédiaire chez les patients en réanimation. Une dose intermédiaire n’a pas diminué le risque de survenue du critère de jugement principal (thromboses artérielles et veineuses, mortalité et traitement d’oxygénation extracorporelle) mais semble augmenter le risque hémorragique (définition de BARC; 2.5 vs 1.4%). Il y a donc peu de données randomisées en faveur d’une dose thérapeutique ou intermédiaire chez les patients Covid-19 en réanimation.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.10.21252749v1
https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2777829Pensez-vous que les anticoagulants oraux directs aient une place dans la prévention de la maladie thrombo embolique, chez les patients Covid-19 hospitalisés mais non en réanimation ?
Il y a plusieurs essais en cours et nous aurons peut-être une perspective différente dans les prochaines semaines ou mois. Pour l’instant l’étude ACTION, qui a comparé le rivaroxaban à une dose de 20 mg par jour (patients hospitalisés stables et au long cours (30 jours)) et l’énoxaparine 1 mg/kg BID (patients en réanimation) à une dose préventive (énoxaparine 40 mg par jour) pendant l’hospitalisation, n’a pas démontré de bénéfices mais une augmentation du risque hémorragique. Donc, pour l’instant, je ne crois pas que les anticoagulants oraux directs aient une place mais des études pré- et post-hospitalisation sont en cours et les données pourraient changer notre prise en charge. Il est possible que les héparines (HBPM ou non-fractionnée) puissent avoir d’autres fonctions (ex. diminution de l’entrée du virus, etc.) qui pourraient avoir des bénéfices chez les patients hospitalisés avec Covid-19
Pensez-vous que les D Dimères chez les patients hospitalisés en médecine et ou en réanimation en cas de Covid-10 puissent aider à moduler la gestion de la prévention de la thrombose en ce qui concerne sa posologie ?
Plusieurs études et essais en cours utilisent différents biomarqueurs (incluant les D-dimères) afin de stratifier les patients hospitalisés avec la Covid-19. Donc nous aurons plus d’information dans les prochains mois.
Au début de la pandémie, les niveaux élevés des D-dimères chez les patients hospitalisés semblaient être associés à une coagulopathie spécifique à la Covid-19. Maintenant, nous savons que les D-dimères peuvent être générés dans l’espace alvéolaire. L’écoulement de protéines plasmatiques (afin d’activer les cytokines) contient aussi de la thrombine et du fibrinogène qui éventuellement sera dégradé en D-dimères. Donc les D-dimères pourraient être un facteur pronostique de détérioration pulmonaire (et de mortalité) plutôt que d’un risque thrombo-embolique ou vasculaire.
L’essai mRCT n’a pas rapporté de différences importantes dans les odds-ratio favorisant une dose thérapeutique plutôt qu’une dose standard chez les patients hospitalisés (mais pas en réanimation) qui avaient des D-dimères élevés (2X la limite de la normale) ou non. Les odds ratios pour le critère de jugement principal (voir question 2) étaient de 1.3 (probabilité de 97%) et 1.2 (probabilité de 92%) chez les patients hospitalisés avec la Covid-19 (mais pas en réanimation) avec des D-dimères élevés ou non, respectivement. Donc pour l’instant, les données probantes semblent démontrer que les D-dimères ne sont pas très importants pour moduler la gestion de la thrombose chez les patients hospitalisés avec la Covid-19.
https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.13.21256846v1
A. Khorana a évoqué dans un article du JTH, qu’il existait des ressemblances entre le Cancer et la Covid-19 en matière de maladie thrombo embolique veineuse, les 2 CC. Qu’en pensez-vous ?
Comme je suis un des auteurs de la publication, je suis un peu biaisé. Le but était de réviser la pathophysiologie de ces deux maladies pro-thrombo emboliques en donnant une perspective différente afin de générer une discussion et un débat. Je crois, en effet, qu’il y a des ressemblances intéressantes. Le risque thrombotique est élevé, les d-dimères sont très élevés et possiblement associé à un mauvais pronostic et la prévention primaire à dose de prophylactique semble insuffisante. Cependant, les différences entre les deux maladies (Cancer et COVID) permettent aussi aux cliniciens de réfléchir à la pathophysiologie sous-jacente et d’établir une prise en charge optimale afin de prévenir la malade thromboembolique chez ces patients. Je vous encourage à lire l’article :
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/jth.15294
Avez-vous été confronté dans votre pratique à des thromboses veineuses classiques, thrombose veineuse profonde des membres, thrombose veineuse superficielle et/ou embolie pulmonaire post vaccination anti Covid-19 et avec quel vaccin ?
C’est une excellente question. Comme la vaccination s’est accélérée dans les derniers mois au Canada, toutes les nouvelles TVP, thromboses superficielles et EP sont diagnostiquées chez des patients ayant récemment reçu la vaccination (Pfizer, Moderna et Astra-Zeneca). Cependant, nous avons eu quelques cas de thromboembolies veineuses dans le contexte de thrombocytopénie thrombotique associée au vaccin Astra-Zeneca. Tous les patients avaient des anticorps anti-PF4 positifs. Les immunoglobulines polyvalentes, les échanges plasmatiques et l’argatroban ont été utilisés avec succès dans la prise en charge de ces patients. Une série de cas Canadiens sera bientôt publiée afin de partager notre expérience clinique. Ce vaccin n’est plus utilisé au Canada et donc, nous avons eu aucun cas dans les dernières semaines.
MERCI
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- Immunothérapie et cancer : risque de MTEV
“L'ambition est comme un médicament, il faut en prendre la dose prescrite, car elle peut être soit bénéfique, soit nocive.” Marc Allegret“Si le médicament ne porte pas le trouble et le désordre dans le corps d'un malade, il n'opérera pas la guérison.”MenciusRoopkumar J, Swaidani S, Kim AS, Thapa B, Gervaso L, Hobbs BP, Wei W, Alban TJ, Funchain P, Kundu S, Sangwan N, Rayman P, Pavicic PG Jr, Diaz-Montero CM, Barnard J, McCrae KR, Khorana AA. Increased Incidence of Venous Thromboembolism with Cancer Immunotherapy. Med. 2021 Apr 9;2(4):423-434. doi: 10.1016/j.medj.2021.02.002. Epub 2021 Mar 12. PMID: 34036293; PMCID: PMC8143033.Incidence accrue de la thromboembolie veineuse avec l'immunothérapie anticancéreuseArticle libre d'accés
L'immunothérapie anticancéreuse est associée à plusieurs événements indésirables liés au système immunitaire, mais la relation entre l 'immunothérapie et la thromboembolie veineuse n'a pas été étudiée en profondeur.
Méthodes
Nous avons mené une étude de cohorte rétrospective de 1 686 patients ayant reçu une immunothérapie pour une variété de tumeurs malignes afin de déterminer l'incidence de la thromboembolie veineuse et l'impact de la thromboembolie veineuse sur la survie.
Pour examiner le rôle potentiel de l'inflammation dans la thromboembolie veineuse, nous avons également profilé les cellules immunitaires et les cytokines plasmatiques dans des échantillons de sang obtenus avant le début de l'immunothérapie dans une sous-cohorte de patients traités dans le cadre d'essais cliniques qui l'ont fait par la suite (N = 15), ou l'ont fait pas (N = 10) développer une thromboembolie veineuse.Résultats
Une thromboembolie veineuse est survenue pendant l'immunothérapie chez 404/1686 patients (24 %) et a été associée à une diminution de la survie globale [HR = 1,22 (IC à 95 % 1,06–1,41), p < 0,008].
Les patients qui ont développé une thromboembolie veineuse avaient des niveaux de prétraitement significativement plus élevés de cellules suppressives myéloïdes (5,382 ± 0,873 vs 3,341 ± 0,3402, moyenne ± SEM ; p = 0,0045), d'interleukine 8 (221,2 ± 37,53 vs 111,6 ± 25,36, moyenne ± SEM; p = 0,016) et la protéine d'adhérence des cellules vasculaires solubles 1 (1210 ± 120,6 contre 895,5 ± 53,34, moyenne ± SEM ; p = 0,0385).
Conclusion
Ces résultats démontrent que la thromboembolie veineuse est un événement indésirable sous-estimé et important lié au système immunitaire associé à l'immunothérapie contre le cancer, et peut impliquer une voie induite par les cellules suppressives dérivées de l'interleukine 8 et de la myéloïde dans la pathogenèse.
La thrombose veineuse est un événement indésirable sous-estimé associé à l'immunothérapie anticancéreuse. Roopkumar et al décrivent l'incidence de la thrombose veineuse chez les patients cancéreux recevant une immunothérapie et suggèrent que des niveaux élevés de cellules suppressives myéloïdes, d'interleukine 8 et de molécule d'adhésion cellulaire soluble 1 avant l'immunothérapie sont en corrélation avec le développement de la thrombose veineuse.
Points forts
L'immunothérapie anticancéreuse bloque les voies de régulation immunitaire physiologiques
Le blocage de la régulation immunitaire est associé à des événements indésirables liés au système immunitaireLa thrombose veineuse est un événement indésirable lié au système immunitaire sous-estiméDe nouveaux biomarqueurs peuvent prédire la thrombose chez les patients recevant une immunothérapie
L'immunothérapie est une nouvelle approche thérapeutique prometteuse du cancer.La clinique démontre que la thrombose veineuse (la formation de caillots sanguins dans les veines) survient chez jusqu'à 25 % des patients recevant ce traitement et doit donc être considérée comme un événement indésirable d'origine immunitaire courant chez les patients cancéreux traités par immunothérapie.
Les auteurs ont également identifié des biomarqueurs susceptibles de reconnaître les patients recevant une immunothérapie qui présentent le risque le plus élevé de thrombose.
Ces résultats suggèrent que la thrombose veineuse est une toxicité sous-estimée de l'immunothérapie anticancéreuse et pourraient guider de futures études axées sur la validation des biomarqueurs démontrés ici, ainsi que sur le rôle de l'anticoagulation prophylactique pour prévenir la thrombose chez les patients cancéreux à haut risque considérés pour l'immunothérapie
"Comprendre l’immunothérapie des cancers
DOSSIER INSERM complet sur ce sujet, à découvrir
L’immunothérapie agit sur le système immunitaire d’un patient pour l’aider à lutter contre sa maladie. Dans le cas du cancer, elle ne s’attaque pas directement à la tumeur, mais stimule les cellules immunitaires impliquées dans la reconnaissance et la destruction des cellules tumorales.L’immunothérapie a connu un boom en cancérologie au cours de ces dix dernières années, grâce à l’explosion des connaissances fondamentales sur l’immunologie du cancer. En effet, cette maladie n’est plus considérée du seul point de vue de la tumeur, mais aussi de celui de son environnement dans l’organisme et de ses interactions avec le système immunitaire. On sait désormais que c’est en manipulant cet ensemble que les cellules tumorales parviennent à proliférer hors de tout contrôle. En comprenant de mieux en mieux comment elles procèdent, les chercheurs peuvent aujourd’hui proposer de nouvelles solutions thérapeutiques."
https://www.inserm.fr/dossier/immunotherapie-cancers/#:~:text=L'immunoth%C3%A9rapie%20agit%20sur%20le,la%20destruction%20des%20cellules%20tumorales.
Facteurs de risque de MTEV associés au cancer.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1521692622000020?via%3Dihub#fig1
"La prévention primaire de la MTEV (thromboprophylaxie) a longtemps été recommandée dans les milieux hospitaliers et post-chirurgicaux, et est maintenant une option en milieu ambulatoire pour les personnes atteintes d'un cancer à haut risque.L'anticoagulothérapie est la pierre angulaire du traitement, avec l'héparine de bas poids moléculaire ou des options plus récentes telles que les anticoagulants oraux directs. Un traitement personnalisé intégrant le risque de saignement et les préférences du patient est essentiel, d'autant plus qu'un diagnostic de MTEV est souvent considéré par les patients comme encore plus pénible que leur diagnostic de cancer, et peut gravement affecter la qualité de vie. Les recherches futures devraient se concentrer sur les lacunes actuelles dans les connaissances, notamment l'optimisation des outils d'évaluation des risques, la découverte de biomarqueurs, le développement d'anticoagulants de nouvelle génération et la science de la mise en œuvre."
Khorana, A.A., Mackman, N., Falanga, A. et al. Cancer-associated venous thromboembolism. Nat Rev Dis Primers 8, 11 (2022). https://doi.org/10.1038/s41572-022-00336-y
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35177631/Commentaire
On doit considérer le cancer comme une thrombophilie acquise
La Maladie Thrombo-Embolique Veineuse (MTEV) est une complication fréquente du cancer. Son incidence est beaucoup plus élevée chez les patients atteints d’un cancer que dans la population générale (risque d’embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse 5 fois plus élevé). La MTEV est ainsi la 2nde cause de décès chez les patients atteints de cancer.
La MTEV peut précéder un cancer (notamment lorsqu’elle survient de façon répétitive) ; révéler un diagnostic de cancer ou compliquer un cancer en cours de traitement.
https://www.oncobretagne.fr/groupes-techniques/thrombose-et-cancer/#:~:text=La%20Maladie%20Thrombo%2DEmbolique%20Veineuse,veineuse%205%20fois%20plus%20%C3%A9lev%C3%A9).
Le risque de MTEV au décours d'un cancer actif est majoré comme il l'est par la chirurgie du cancer, les chimiothérapies en générale, la radiothérappie, l'hormonothérapie ,l'immunotéhrapie et les thérapies ciblées.
En RCP ONCO THROMBOSE (CH Avignon) les dossiers présentés sont plus souvent sur l'anticoagulation sa poursuite et son arrêt. Par contre il n'est jamais évoqué des problèmes de prévention de la MTEV au décours du cancer en particulier du cancer en cours de traitement.......
Prévention MTEV et Cancer
https://www.portailvasculaire.fr/prevention-de-la-mtev-et-cancer
Thérapies ciblées
file:///E:/Downloads/Outil-therapies-ciblees-2014-V2%20(1).pdf
"La prescription des thérapies ciblées fait désormais partie du quotidien en oncologie médicale, mais les profils de tolérance de ces molécules innovantes sont différents de ceux bien connus avec les qualifiées conventionnelles.Parmi ces thérapies ciblées, certaines s'accompagnent d'effets vasculaires qui déroutent l'oncologue et orientent une population isolée de patients vers le médecin vasculaire.Les anti-angiogéniques par action anti-facteur de croissance endothélial vasculaire (bévacizumab, sunitinib , sorafénib, pazopanib) sont utilisés dans le traitement des cancers du rein, du sein, du côlon et de la thyroïde. Ils augmentent le risque de déséquilibre ou d'apparition d'une hypertension artérielle. Ils peuvent également être pourvoyeurs de microangiopathie thrombotique et plus largement, accroissent le risque de thromboses veineuses et artérielles et donc d'évènements cardiovasculaires."https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S2542451317301116#:~:text=Ils%20augmentent%20le%20risque%20de,et%20donc%20d'%C3%A9v%C3%A8nements%20cardiovasculaires.
Compte tenu de cette majoration du risque de MTEV au décours des traitements des cancers, la prévention de la MTEV soit être une préoccupation majeure quotidienne.
Nous disposons de traitements efficaces , HBPM, AOD , en préventif ne pas hésiter à les prescrire en l'absence de contre indication. Situation difficile car le risque hémorragique est latent comme la fonction rénale, sans oublier les facteurs de comorbidité de ces patients et les interactions chimiothérapies (toutes confondues) en général et anticoagulant
A relire
https://www.ejinme.com/article/S0953-6205(22)00085-1/fulltext
Libre d'accés
Jiménez-Fonseca P, Gallardo E, Arranz Arija F, Blanco JM, Callejo A, Lavin DC, Costa Rivas M, Mosquera J, Rodrigo A, Sánchez Morillas R, Vares Gonzaléz M, Muñoz A, Carmona-Bayonas A. Consensus on prevention and treatment of cancer-associated thrombosis (CAT) in controversial clinical situations with low levels of evidence. Eur J Intern Med. 2022 Jun;100:33-45. doi: 10.1016/j.ejim.2022.02.020. Epub 2022 Feb 26. PMID: 35227541.
https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(22)00160-7/fulltextLibre d'accés
Farge D, Frere C, Connors JM, Khorana AA, Kakkar A, Ay C, Muñoz A, Brenner B, Prata PH, Brilhante D, Antic D, Casais P, Guillermo Esposito MC, Ikezoe T, Abutalib SA, Meillon-García LA, Bounameaux H, Pabinger I, Douketis J; International Initiative on Thrombosis and Cancer (ITAC) advisory panel. 2022 international clinical practice guidelines for the treatment and prophylaxis of venous thromboembolism in patients with cancer, including patients with COVID-19. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):e334-e347. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00160-7. PMID: 35772465; PMCID: PMC9236567.- Inflammasome et MTEV
- INFO PATIENT MTEV (USA)
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MTEV et Cancer une situation à risque - Facteur V Leiden "in extenso"